بررسی اثر ملاتونین در زخم معد ه ناشی از اتانول در موش صحرایی کلستاتیک

هدف:

با توجه به اینکه زخم معده در موجودات کلستاتیک بیش از موجودات نرمال مشاهده می شود، هدف این پایان نامه بررسی نقش ملاتونین در کاهش این زخم می باشد. ملاتونین هورمون مترشحه اپی فیز که از L - تریپتوفان سنتز می شود در دستگاه گوارش وجود داشته، اثر محافظتی در برابر رادیکالهای آزاد دارد.

در این مطالعه اثر ملاتونین بر زخم معده ناشی از اتانول ^o 96 در Rat های نرکلستاتیک بررسی می گردد.

زخم های معده به شکل ماکروسکوپی با متد J. Score اندازه گیری شدند. ملاتونین پس از کلستاتیک کردن حیوانات و بروز علائم کلستاز( یک هفته)، به صورت داخل صفاقی با دوزهای 1،5/2،5،10،20 mg/kg به طور وابسته به دوز زخم های ایجاد شده توسط اتانول را کاهش داد.

به نظر می رسد مهار عملکرد رادیکالهای آزاد به وسیله ملاتونین ممکن است یکی از راههایی باشد که اثر محافظتی خود را بر غشای معده اعمال می کند. در موشهای صحرایی کلستاتیک این اثر به نسبت موشهای غیر کلستاتیک بیشتر مشاهده شد. به علاوه ملاتونین حتی در دوزهای پائین، یک عامل مکفی در کاهش عوارض کلستاتیک است. در این مطالعه 5 گروه، کنترل، Sham، نرمال سالین + BDL، اتانول+BDL و گروه ملاتونین+ اتانول+ BDL با دوزهای مختلف مورد بررسی قرار گرفتند.

فصل اول

اهمیت مسأله

بیان مسئله

اهمیت موضوع

اهمیت مسأله:

همانطور که می دانیم رادیکالهای آزاد به DNA، پروتئین ها و لیپیدها از راههای مختلف صدمه می زنند و منجر به صدمه به ژن ها، پروتئین های ساختمانی، آنزیمها و سطح سلولها می شوند و از این راه کلیه اعمال بدن را می توانند مختل کنند.

اتانول از آن دسته موادی است که تولید رادیکالهای آزاد می کند از جمله رایکالهای اکسیژن، و از سنتز GSH جلوگیری می کند و از میزان آن را در بافتها کم می کند. همچنین میزان Malandial dehyde: MDA را افزایش داده و به طور کلی در حیوانات و انسان سیستم دفاعی آنتی اکسیدان بدن را ناتوان می کند. بافتهای مختلف با مصرف اتانول آسیب می بیند از جمله کبد، سیستم اعصاب مرکزی، قلب، ریه و بیضه ها. به نظر می رسد معده نیز از جمله بافتهایی است که تحت تأثیر رادیکالهای آزاد حاصل از اتانول آسیب می بیند مانند ایجاد زخم معده و همانطور که می دانیم مصرف اتانول و نوشیدنی هایی که حاوی آن است اگر چه در ایران بسیار کم ولی در سطح جهان معمول است. پس اگر بتوان ماده ای را یافت که بتواند از تولید رادیکالهای آزاد حاصل از اتانول جلوگیری کند در عین حال خود نیز بی ضرر باشد، کمک بسیار بزرگی برای رفع این مشکل کرده‌ایم.

لذا با توجه به گزارشات متعدد مبنی بر حضور بیشتر زخم های گوارشی در بیمارانی که علل مختلف دچار کلستاز می شوند و همچنین گزارشاتی که نشان می دهند در کلستاز،‌افزایش ترشح اسید، کاهش جریان خون دیواره معده و افزایش تشکیل رادیکالهای آزاد داریم و از سوی دیگر نقش ملاتونین در کاهش زخم معده از طریق مهار عملکرد رادیکالهای آزاد و اثر آن در محافظت از سلولها، به نظر می‌رسد ملاتونین بتواند نقش مهمی در جلوگیری از زخم معده موجودات کلستاتیک بازی کند.

بیان مسئله:

اتانول احتمالاً از کم قدرت ترین داروهای مورد استعمال انسان است. در حین حال عوارض و مرگ و میر آن از نظر شیوع بیش از مجموع کلیه داروهای دیگر است.

در ایران به خاطر دین حاکم بر آن مصرف اتانول و سایر نوشیدنیهای حاوی آن، پائین است ولی حدود 80 % بالغین ایالات متحده آمریکا مشروبات الکلی مصرف می کنند. تخمین زده می شود که 5 تا 10 درصد مردان بالغ این اجتماع در دوره ای از زندگی خود با مشکلات ناشی از مصرف الکل روبه رو می شوند نظر داده اند که عواملی اساسی چون گلوتاتیون ممکن است در الکلی ها به علت سوء جذب کاهش پیدا کند و بدین طریق رادیکالهای سمی که به وسیلة این ماده جذب می شوند باعث آسیب های کبدی، معدی و.... گردد.

زخم های پپیتیک عبارت از ضایعاتی هستند که در مخاط معده یا دوازدهه قرار داشته و توسط عمل هضمی اسید و پپسین معده آسیب پذیر می باشند. این لایه ها مناطقی هستند که عاری از مخاط بوده و به عمل هضم حساسیت نشان می دهند. ترشح غیر کنترل شده اسید هیدروکلریک و زخم شدن موکوس معده در نتیجه فاکتورهای مختلفی می باشد. اگر چه مکانیسم ترشح اسید از سلولهای پاریتال به خوبی شناخته شده است ولی پروسه ای که باعث زخم های معده می شود هنوز واضح نمی باشد. از میان عامل های مختلف که باعث زخم معده می شوند. زخم هایی که مسبب آنها استرس، مصرف الکل، و یا عفونت با هلیکو باکتر پیلوری است، واکنشهای اکسیژنی بخصوص تولید رادیکال آزاد هیدروکسیل عامل ایجاد زخم معده است. ثابت شده است که بسیاری از داروهای موجود در این روند، اثرات مفیدی در کنترل افزایش اسید و زخم دارند، اما استفاده طولانی از آنها همراه با اثرات جانبی تخریب کننده می باشد. از این رو بسیاری از تحقیقات برای یافتن ترکیبی است که اثر ضد ترشح اسید و ضد زخم داشته و به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل کند. ملاتونین هورمون مترشحه از اپی فیز است که به صورت دارو نیز در دسترس می باشد. طبق مطالعات انجام شده بر روی آنزیم‌هایی که تولید رادیکالهای آزاد می کنند اثر گذاشته و آنها را کاهش می دهند و همچنین تولید گلوتاتیون پراکسیداز که یک آنتی اکسیدان قدرتمند است را افزایش می دهد و در مقابل رادیکالهای آزاد که حاوی هیدروکسیل هستند عمل دفاعی و آنتی اکسیدانی دارد و کاملاً نیز بی ضرر می باشد. پس باید نقش ملاتونین را به عنوان یک جلوگیری کننده از زخم معده بررسی کرد.

اتانول با آسیب پاتوژنز کبد کلستاتیک ارتباط دارد و به آسیب اکسیدایتو کمک می کند و ملاتونین باعث کاهش این آسیب ها می شود و چون ابتلا به زخم معده در افراد کلستاتیک بیشتر بوده و موکوس معده آنها حساسیت زیادی به عوامل مهاجم زخم زا دارد، ملاتونین می تواند در کاهش زخم این افراد، با مکانیسم منع عملکرد رادیکالهای آزاد، مؤثر باشد.

اهمیت موضوع:

ابتلا به زخم معده در بیماران کلستاتیک درمقایسه با جمعیت نرمال زیاد بوده آزمایشات متعدد نشان داده اند که موکوس معده حیوانات کلستاتیک حساسیت زیادی به استرس، اتانول و داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی ( NSAID_s) دارند. از سوی دیگر از ملاتونین، هورمونی که در غدة اپی فیز سنتز می شود، اثرات متعددی همچون محافظت از سلولها در برابر رادیکالهای آزاد، تقویت سیستم ایمنی، جلوگیری از سرطان و افزایش طول عمر گزارش شده است. قرص ملاتونین در سوپر مارکتهای امریکا به راحتی در دسترس بوده و مورد استفاده قرار می گیرد. یکی از مهمترین اثرات گزارش شده ملاتونین نقش آن در جلوگیری از زخم معده می باشد. لذا با توجه به اینکه زخم معده در موجودات کلستاتیک زیاد مشاهده می گردد، به نظر می رسد چنانچه بتواند در کاهش زخم معده در این بیماران نقش داشته باشد، دارای اهمیت ویژه ای خواهد بود. مضاف بر اینکه زخم معده حاصل از رادیکالهای آزاد تولید شده به وسیله مصرف اتانول در جهان شایع بوده و ملاتونین یک داروی بی ضرر است.

فهرست

خلاصه.............................................................................................................. 1

فصل اول:.......................................................................................................... 2

(1-1) اهمیت مسأله............................................................................ 3

(2-1) بیان مسأله................................................................................. 4

(3-1) اهمیت مسأله............................................................................ 5

فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه................................... 7

(1-2) زخمهای پپتیک.......................................................................... 8

(2-2) اشکال غیر معمول اولسر پپتیک................................................. 8

(3-2) اپیدمیولوژی............................................................................... 9

(4-2) اتیولوژی.................................................................................... 9

(5-2) پاتوژنززخم معده و عوامل مهاجم.............................................. 13

(1-5-2) اسید و پپسین.............................................................. 13

(2-5-2) معیوب شدن سد مخاطی............................................. 13

(6-2) برخی از عوامل دفاعی در مقابل زخم‌های معدی........................ 15

(1-6-2) ترشح موکوس و بی‌کربنات.......................................... 15

(2-6-2) جریان خون موضعی..................................................... 16

(3-6-2) پروستاگلندین‌های داخلی.............................................. 17

(4-6-2) نیتریک اکساید.............................................................. 18

(7-2) روشهای ایجاد زخم معده تجربی................................................... 19

(1-7-2) زخم دارویی یا روش شیمیایی....................................... 19

(2-7-2) روش فیزیکی................................................................. 19

(8-2) روش‌های اندازه‌گیری زخم معده.................................................. 23

(1-8-2) J.Score......................................................................... 23

(2-8-2) محاسبة Ulcer index..................................................... 23

(3-8-2) تغییرات در گردش خون معده....................................... 24

(9-2) کلستازیس..................................................................................... 25

(10-2) سندروم کلستاز............................................................................ 25

(11-2) تظاهرات بالینی............................................................................ 25

(12-2) تغییرات بیوشیمیایی..................................................................... 26

(13-2) ارتباط یرقان انسدادی با اولسر پپتیک.......................................... 28

(1-13-2) تعریف بیماری اولسر پپتیک....................................... 28

(2-13-2) انواع اولسر پپتیک....................................................... 28

(3-13-2) تعریف یرقان.............................................................. 28

(4-13-2) بررسی شیوع اولسر پپتیک در بیماران یرقانی............. 28

(5-13-2) سیروز......................................................................... 29

(6-13-2) تعریف واریس مری................................................... 29

(7-13-2) ظهور لیژن‌های موکوسی معدی ـ روده‌ای در

سیروز کبدی................................................................................ 30

(8-13-2) سیروز صفراوی.......................................................... 30

(9-13-2) سیروز صفراوی اولیه.................................................. 31

(14-2) رادیکال‌های آزاد......................................................................... 32

(15-2) رادیکال‌های آزاد حاصل از متابولیسم o₂..................................... 33

(16-2) الکل اتیلیک................................................................................ 36

(17-2) فارماکولوژی پایه‌ای اتانول.......................................................... 36

(1-17-2) مسیر الکل دهیدروژناز............................................. 37

(2-17-2) سیستم میکروزومی اکسید کنندة اتانول (MEOS)........ 37

(3-17-2) متابولیسم استالدئید...................................................... 38

(18-2) اثر اتانول در GIT.......................................................................... 38

(19-2) الکل و رادیکال‌های آزادی که تولید می‌کند................................... 40

(20-2) ملاتونین....................................................................................... 45

(1-20-2) منشأ ملاتونین در بدن................................................... 45

(2-20-2) ساختمان شیمیایی و کریستالی ملاتونین...................... 46

(3-20-2) اهمیت ملاتونین........................................................... 48

(4-20-2) فارماکوکینتیک ملاتونین.............................................. 52

(5-20-2) اثرات جانبی ملاتونین.................................................. 54

(6-20-2) موارد منع مصرف ملاتونین.......................................... 55

(7-20-2) آنتاگونیست ملاتونین................................................... 55

(8-20-2) تغییرات در ملاتونین با سن......................................... 56

(9-20-2) مکانیزیم عمل ضد رادیکال آزادی ملاتونین و اثر آن

بر روی NO................................................................................... 57

(10-20-2) طرز تشکیل رادیکال‌های آزاد اسید چرب و مکانیسم عمل

ملاتونین در مقابل آنها.................................................................... 59

(11-20-2) رادیکال‌های آزاد در مغز و عمل ملاتونین در

مقابل آن.......................................................................................... 60

(12-20-2) مکانیزم‌های ضد رادیکال‌ آزادی مغز........................... 61

(13-20-2) نقش ملاتونین............................................................ 61

(14-20-2) اثر پیش‌گیری ملاتونین از تولید رادیکال آزاد به وسیلة مصرف

مزمن اتانول در مغز، ریه، قلب، کبد و بیضه‌ها ............................... 62

فصل سوم: روش کار......................................................................................... 64

(1-3) جامعة آماری.............................................................................. 65

(2-3) فرد آماری.................................................................................. 66

(3-3) نوع نمونه‌برداری و نوع مطالعه.................................................. 67

(4-3) محدودیت‌ها و مشکلات............................................................ 67

(5-3) ملاحظات اخلاقی...................................................................... 68

فصل چهارم:...................................................................................................... 69

(1-4) تجزیه و تحلیل اطلاعات............................................................ 70

(2-4) روش‌های آنالیز آماری............................................................... 70

(3-4) ارائة جدول................................................................................. 71

(4-4) نمودار و انجام آزمون آماری...................................................... 72

فصل پنجم:........................................................................................................ 75

(1-5) بحث و نتیجه‌گیری.................................................................... 76

خلاصة انگلیسی................................................................................................ 78

منابع.................................................................................................................. 79