استفاده از اشکال دارویی " پیوسته رهش " جهت جلب رضایت بیمار

پیشگفتار

وجود غلظت خونی معین و ثابت دارو در طول دورة درمان در بسیاری از بیماریها ضروی به نظر می رسد. برای دستیابی به سطح خونی مؤثر یک دارو ،‌بیمار ناگزیر به مصرف دوزهای مکرر دارو می باشد و این مسأله در مورد بیماریهایی که دورة درمانی آنها طولانی و یا مادام العمر می باشد باعث عدم پذیرش بیمار و سرپیچی وی از مصرف صحیح و به موقع دارو همچنین بروز عوارض جانبی می شود.

استفاده از اشکال دارویی پیوسته رهش می تواند کمک قابل توجهی به رفع این مشکلات نماید همچنین شکل دارویی پلت آهسته رهش خوراکی قابلیت های ویژه ای مانند عدم وجود مشکلات پرس شدن ، بکارگیری چند نوع دارو و یا ماده جانبی دیگر در یک دوز دارویی بدون اثرات نامطلوب و فیزیکو شیمیایی بر روی یکدیگر و ایجاد تقویت اثر دارویی و یا کاهش عوارض جانبی را نیز دارا می باشد همچنانکه ترکیباتی Multi – Ingredient Preparation همچون Dolo – Neurobin Merck که شامل دیکلوفناک سدیم ، ویتامین B و یا Ger Combaren Ciba Cancer, که شامل دیکلوفناک سدیم و کدئین فسفات هیدرات و یا B-Voltaren , Ger که شامل دیکلوفناک سدیم مشتقات ویتامین B و یا همراه نمودن دیکلوفناک سدیم با میزوپروستول COMBINATION WITH MISOPROSTOL در مورد بیمارانی که در خطر ابتلای به اولسرای پپتیک ناشی از NSAIDs می باشند [1] را می توان برشمرد.

همچنین کینتیک خروج دارو از معده نیز به دلیل اندازه ذره ای قابل پیش بینی تر ، همچنین عوارض جانبی موضعی آن کمتر و نیز آزادسازی دارو کنترل شده تر و مناسبتر می باشد و خطرات ناشی از آزاد سازی یکباره دارو از دوزدارویی به دلیل مناسب نبودن فرمولاسیون و شکست پوشش پلیمری نیز کمتر می باشد (به دلیل کوچک بودن واحدهای تشکیل دهنده پلت در مقایسه با قرص و شکلهای دیگر دارویی
پیوسته رهش. موضوع این پایان نامه تهیه و فرمولاسیون پلت های آهسته رهش خوراکی دیکلوفناک سدیم 100mg پوشش داده شده بوسیله اکریلیک رزین ها بالاخص ادوراجیت RSPO و کربومر 934 و به دو روش دیگ سنتی [2] و فلوید بد و بررسی آزادسازی و پایداری فرمولاسیون های تهیه شده می باشد.

دیکلوفناک سدیم ، یک داروی ضد درد غیر استروئیدی [3] می باشد که به نظر می رسد با مهار سیکلو اکسیژنازها که در بیوسنتز پروستاگلندین ها نقش دارند اثر خود را اعمال می نماید ( پروستاگلندین ها نقش مهمی در ایجاد درد، التهاب و تب دارند).

دیکلوفناک سدیم مانند سایر [4] برای گونه های مختلف ناراحتی های التهابی و دردناک بکار می رود و مهمترین عارضه جانی آن صدمات گوارشی [5] می باشد که شامل Diarrhoea , Vomiting , Nausea , Epigastric Pain می باشند.

کینتیک این دارو به این صورت است که دیکلوفناک سدیم هنگام تجویز محلولهای خوراکی ،‌شیاف های مقعدی و یا آمپول های تزریقی عضلانی به سرعت جذب
می گردد اما جذب آن هنگامی که به صورت اشکال دارویی پیوسته رهش و یا همراه غذا داده می شود آهسته تر می گردد هر چند تقریباً کل دارو در نهایت از دستگاه گوارش جذب گردیده اما به دلیل First-Pass Metabolism آن ، تقریباً 50% دارو به گردش سیستمیک می رسد. نیمه عمر پلاسمایی آن یک تا دو ساعت می باشد.[6] این دارو در فرم آهسته رهش بیشتر برای کاهش دردهای مزمن بکار می رود و برای دردهای حاد و آنجایی که نیاز به اثرات سریع ضد درد و ضد التهابی داریم مناسب نمی باشد.

با تجویز شکل آهسته رهش این دارو ، ضمن کاهش عوارض جانبی ،‌غلظت خونی مناسبی از دارو نیز می توان ایجاد نمود.

با توجه به مزایای شکل دارویی پلت آهسته رهش خوراکی همچنین با توجه به امکانات موجود بر آن شدیم تا این شکل دارویی را با توجه به بررسیهای انجام شده به روشهای دیگ سنتی (Pan Coating) اسپری درای و فلوید بد تهیه نماییم.

مراحل کار به طور خلاصه شامل :

1- تهیه هسته ای خنثی [7]

2- آزمایشات میکرومرتیکس روی هسته ای خنثی و محاسبهdg و s

رسم نمودار LOG-PROBABILITY

3-بارگیری داروی دیکلوفناک سدیم روی هسته های خنثی و تهیه پلت های دارویی

4- آهسته رهش نمودن پلت ها با استفاده از اکریلیک رزین ها

5- بررسی آزادسازی دارو از پلت تهیه شده و مقایسه با استانداردهای بین المللی مطابق با فارماکوپه

6-بررسی پایداری فرمولاسیون تهیه شده و اصلاح فرمولاسیون ها

7- تهیه عکس های میکروسکوپ الکترونی و تأیید یکنواختی پوشش ها و بارگیری دارو

شرح کارهای عملی :

ابتدا کریسهالهای شکراز نظر اندازه ذره ای همچنین پراکندگی اندازه ذره ای[8] بررسی گردید و نمودارهای Log-Probability و همچنین مقادیر dg و g s محاسبه گردید سپس کریستالهای با مش بندی مناسب و یکنواختی پراکندگی اندازه ذره ای مناسب ،‌جدا سازی شد سپس این کریستالها به روش پن کوتینگ اسپری درای بوسیله شوگرکوتینگ به صورت هسته های خنثی تهیه گردید آنگاه این هسته های خنثی برای آزمایشات میکرومرتیکس و بررسی های اندازه ذره ای و یـکنواختی مـورد سنجش قرار گرفتند . بعد از آزمایـشات میـکرومرتیکس روی

هسته های تهیه شده ، آزمایشات کنترل فیزیکوشیمیایی و میکروبی مطابق با منوگراف (USP) Sugar Sphere انجام گرفت و فرمولاسیون اصلاح گردید و مطابق استانداردها از نظر نوع مواد بکار رفته و مقادیر مجاز آنها مورد تأیید قرار گرفت سپس بارگیری دارو به روش Dusting Powder روی هسته های تهیه شده صورت گرفت و مقدار داروی بارگیری شده مطابق با استانداردها محاسبه گردید و پلت های حاوی دارو 100mg دیکلوفناک سدیم تهیه شد در مرحله بعد پلت های حاوی دیکلوفناک سدیم برای آزمایشات میکرومرتیکس و کنترل فیزیکوشیمیایی و میکروبی مورد بررسی قرار گرفت و پلت های تهیه شده از نظر وزن ، سختی، ‌فرسایش ،‌میزان ماده موثره و یکنواختی ماده موثره ، میزان رطوبت و سرعت آزاد سازی و بررسی شدند. لازم به ذکر است بر روی نمونه های تجارتی خارجی نیز آزمایشات تعیین مقدار ماده موثره ، تعیین یکنواختی و آزادسازی ماده موثره انجام شد سپس پلت های حاوی دارو بوسیله پلیمرهای اکریلیک پوشش داده شد . لازم به ذکر است پلیمر به دو صورت ماتریکسی (به همراه دارو)، همچنین بعد از بارگیری دارو بصورت مخزنی روی پلت های بارگیری شده بوسیله دیکلوفناک سدیم پوشش داده شد. به عبارت دیگر پلت های آهسته رهش دیکلوفناک سدیم به دو شکل ماتریکسی و مخزنی تهیه گردید و برای آزمایشات آزادسازی دارو مورد بررسی قرار گرفت.

بعد از بررسی آزادسازی 22 و 24 ساعته ،‌بهترین درصد پلیمر و دارو همچنین بهترین فرمولاسیون ها تعیین گردیده وفرمولاسیون ها اصلاح گردید.سپس پلتهایی که از نظر آزادسازی دارو مناسب و مطابق استانداردها بودند برای بررسی آزمایشات پایداری تسریع شدة سه ماهه مورد بررسی قرار گرفت به این ترتیب که هر ماه از نمونه ها آزمایشات آزادسازی 24 ساعته گرفته می شد و نمودارهای آزادسازی 24 بوسیله برنامه Microsoft Windows Spss 10 مورد تجزیه تحلیل و آنالیز قرار گرفت بدین ترتیب که فرمولاسیون های مختلف بوسیله آنالیز واریانس یک طرفه One Way Anowa مورد بررسی قرار گرفت همچنین تستهای Descripive و Homogenicity of Variance برای داده ها مورد استفاده قرار گرفت آنگاه در مورد فرمولاسیون ها تست (Scheffe) POST HOC TEST نیز انجام گرفت و در پایان نتایج به صورت جدول تنظیم و تفسیر گردید.

در پایان فرمولاسیون های پوشش داده شده بوسیله اودراجیت آر.اس.پی.او. و کربومر 934 با پلاستی سایزرمناسب مورد تأیید قرار گرفته و مطابق بااستانداردها تشخیص داده شد. بدلیل قدرت آهسته رهش نمودن مناسب پلیمرادوراجیت آر.اس.پی.او. (در غلظت های مناسب و پلاستی سایزر مناسب) همچنین آزادسازی مناسب دارو از این پلیمر به دو صورت مخزنی وماتریکسی،‌این پلیمربه هردو صورت برای تهیه شکل آهسته رهش دیکلوفناک سدیم [9] پیشنهاد می گردد. همچنین پلیمرهای کربومر 934 به صورت ماتریکسی آزادسازی قابل قبول از خود نشان می دهد اما پایدار نمودن فرمولاسیون از نظر آزادسازی مشکل به نظر میرسد.

در پایان پیشنهاد می گردد (به دلیل مناسب بودن نمودارهای آزادسازی پس از آزمایشات تسریع شده پایداری ) به بکارگیری دو پلیمر ادوراجیت آر.اس.پی.او. و. و کربومر 934 به همراه هم برای افزایش طول اثر همچنین مناسب نمودن آزادسازی مناسب می باشد. و عکس های (Scanning Electron Micrograph) یکنواختی و مناسب بودن پوششهای تهیه شده با این دو پلیمر را مورد تأیید قرار میدهد.

[1] - NSAID-INDUCED PEPTIC ULCERATION

[2] - PAN COATING

[3] - NSAIDs

[4] - NSAIDs

[5] - GASTRO INTE STINAL DISTURBNCES

[6] - The Terminal Plasma Half-Life

[7] - SUGAR SPHERE

[8] - Particle Size Uniformity.

[9] - EXTENDED –RELEASE